抗菌肽作为一类新型治疗剂已显示出巨大的前景，但由于其固有的渗透障碍，发现对革兰氏阴性菌有效的抗菌肽仍然具有挑战性。此外，普遍的共识认为，抗菌肽主要靶向细胞膜，导致膜扰动和相关生理进程的破坏。过去认为，这种破坏使抗菌肽耐药性的发展极不可能。然而，最近的研究揭示了这些肽在体外的耐药性。因此，迫切需要开发具有替代杀伤机制的创新抗菌肽。
2024年6月14日，吉林大学杨勇军教授团队在学术期刊《Advanced Science》上发表，题为“Dual-mechanism Peptide SR25 has Broad Antimicrobial Activity and Potential Application for Healing Bacteria-infected Diabetic Wounds”的研究论文。这项研究从奶牛肠道共生菌中发现了一株新的放线菌种，命名为吉林野野村放线菌（Nonomuraea Jilinensis DL99T），从其全基因组序列中挖掘并鉴定了一种抗菌肽SR25。该肽在高浓度下对哺乳动物细胞没有明显毒性，而在低摩尔浓度下，可以有效杀灭革兰氏阴性和革兰氏阳性致病菌，同时抑制生物被膜的形成并消除持留菌，并且没有可检测的耐药性产生。
SR25在体外的抗菌活性和生物安全性（图片源自Advanced Science）
通过一系列的膜机制实验和多组学的分析揭示，抗菌肽SR25具有两个独特的靶标，即破坏细菌膜的完整性和抑制琥珀酸泛醌氧化还原酶（SQR）的活性。联合分析的KEGG富集途径表明三羧酸循环和氧化磷酸化途径发生了显著变化。三羧酸循环的关键基因（acnB、sucD、sdhABCD和icd）和代谢产物（乙酰辅酶A、柠檬酸、α-酮戊二酸和富马酸）下调，表明三羧酸循环受到抑制。研究人员在代谢组学的代谢物富集中注意到琥珀酸含量显著增加，琥珀酸通过呼吸复合物Ⅱ的催化转化为富马酸。复合物Ⅱ是三羧酸循环中的关键酶，也是呼吸链中的关键参与者。相应地，与复合物Ⅱ（sdhABCD）、复合物Ⅲ（nuoK）和复合物Ⅳ（cyoB、cyoC、cyoD和cyoE）相关的基因表达在氧化磷酸化途径中显著下调，表明电子传递链受到阻断，ATP合成可能减少，这与观察到的细胞内ATP浓度下降一致。进一步的研究发现SR25完全抑制了来自大肠杆菌的复合物Ⅱ的SQR活性，通过分子动力学模拟和丙氨酸突变等实验确定了SQR中与SR25相互作用的主要氨基酸残基。
抗菌肽SR25作用机制的探究（图片源自Advanced Science）
同时，抗菌肽SR25功能化水凝胶被开发用于治疗感染的糖尿病伤口。在糖尿病小鼠伤口感染模型中，负载抗菌肽SR25的水凝胶对大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的混合感染表现出高效性，加速伤口愈合。
负载SR25的水凝胶制剂在糖尿病小鼠伤口感染模型中的治疗潜力（图片源自Advanced Science）
综上所述，该研究发现了一种具有突出疗效和应用前景的新型双靶标抗菌肽SR25。同时，该研究也凸显了在先前未培养的微生物群落中寻找多机制药物以应对具有挑战性病原体的重要性，为开发创新抗菌剂提供了新的研究策略。
抗菌肽SR25在体外和体内对抗细菌感染的示意图（图片源自Advanced Science）
吉林大学动物医学学院博士研究生骆雪月、胡春梅、尹祺为共同第一作者，杨勇军教授、陈巍教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目的资助。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202401793
