门脉纤维化是慢性肝病进展过程中的重要病理环节，也是推动肝脏疾病持续发展的关键因素之一。正常肝脏中，门脉区是细胞外基质含量最丰富的区域；而在慢性肝损伤过程中，门脉区常较早出现异常基质沉积和组织重塑。值得关注的是，在奶牛围产期重度脂肪肝等代谢性肝病中，持续性脂质沉积、炎症反应和肝细胞损伤同样可伴随肝脏组织重塑及门脉纤维化相关病理改变。门脉区成纤维细胞是该区域内主要的基质生成细胞，但其细胞异质性、谱系来源及损伤后活化调控机制仍不清楚。因此，深入解析门脉区细胞微环境，明确门脉区成纤维细胞的谱系身份及其活化机制，对于理解重度脂肪肝奶牛代谢相关肝纤维化的发生发展具有重要意义。

2026年4月29日，吉林大学动物医学学院李心慰教授在学术期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Clec3b⁺ fibroblasts are the primary effectors of portal fibrosis following activation via a KLF4/periostin axis”的研究论文，系统揭示了Clec3b⁺门脉成纤维细胞是介导门脉纤维化的主要效应细胞，并阐明了KLF4/POSTN信号轴调控其活化的关键分子机制。

研究团队建立了针对肝脏胆管–血管网络的空间取样方法，并结合单细胞RNA测序，系统解析了实验性肝损伤动物模型中门脉区细胞组成及其异质性。通过对间充质细胞进行重新聚类分析，研究鉴定出一类既往未被发现的Clec3b⁺门脉成纤维细胞亚群。该细胞群具有明确的门脉区定位特征，并在肝损伤后迅速扩增。进一步借助Clec3bCreERT2动物遗传谱系示踪模型，研究证实Clec3b⁺成纤维细胞可分化生成绝大部分门脉肌成纤维细胞，是肝损伤后门脉区异常细胞外基质沉积和门脉纤维化发生的主要效应细胞。

在机制研究方面，拟时序分析与调控网络分析显示，转录因子Krüppel样因子4（KLF4）是Clec3b⁺门脉成纤维细胞活化的重要负向调控因子。在静息状态下，KLF4可直接结合骨膜蛋白POSTN基因启动子区域，并抑制其转录表达；而在肝脏损伤后，Clec3b⁺成纤维细胞中KLF4表达下调，导致其对POSTN的转录抑制作用被解除，从而促进POSTN表达升高。进一步研究发现，POSTN可通过与αvβ5整合素相互作用，介导下游促纤维化信号，驱动Clec3b⁺门脉成纤维细胞活化及门脉纤维化进程。由此，研究构建了“KLF4下调-POSTN解除抑制-αvβ5整合素信号激活-门脉成纤维细胞活化”的关键分子通路，阐明了Clec3b⁺成纤维细胞由静息状态转化为致纤维化效应细胞的核心机制。

综上，该研究首次明确Clec3b⁺门脉成纤维细胞是胆道损伤后门脉纤维化的主要效应细胞，揭示其可作为门脉肌成纤维细胞的关键祖细胞来源，并阐明KLF4/POSTN信号轴通过调控POSTN表达及αvβ5整合素介导的促纤维化信号，驱动Clec3b⁺门脉成纤维细胞活化和门脉纤维化进程。该研究不仅加深了对门脉区成纤维细胞异质性及肝脏纤维化发生机制的认识，也确立了KLF4/POSTN轴作为抗纤维化治疗的潜在干预靶点，具有重要的理论意义和临床转化价值。

吉林大学动物医学学院、动物营养代谢病与中毒病实验室雷林副教授为论文第一作者，吉林大学李心慰教授和索邦大学Chantal Housset教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（No.U24A20454）项目的资助。