北京时间8月18日，国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室与深圳华大生命科学研究院基因组多维解析技术全国重点实验室共同合作，联合暨南大学、中国科学院神经科学研究所、临港实验室、剑桥大学、萨尔大学等中外团队联合完成的重大突破性成果"Multimodal brain cell atlas across the adult macaque lifespan"（跨越成年食蟹猴全生命周期的多模态脑细胞图谱）。吉林大学为该论文第一署名单位，我院博士研究生张潇为该文共同第一作者（第一署名），Miguel A. Esteban（米格尔·埃斯特班）教授、刘明远教授为该文共同通讯作者。

衰老可谓是对人类生命健康最大的挑战之一，亦可谓几乎所有生命体成年后共有的一种慢性死亡性疾病，自古至今，不管是帝王将相还是普通民众，衰老都是一个绕不开的话题以及任何人无法回避的生命过程，但启动衰老的密码始终未被破译，其发生发展过程更是一个谜。衰老除导致慢性死亡外，更是导致各类疾病重症的重要因素之一，尤其在重大疫情如人兽共患传染病大流行时，老年人出现重症与死亡的频率更为凸显。

以COVID-19为例：全球范围内，60岁及以上人群被明确列为高风险人群；在我国早期疫情中，60岁以上老年人在死亡病例中占比高达81%；在美国，因COVID-19死亡的人群中，约76%是65岁及以上的老年人。新冠病毒虽经上呼吸道与肺部侵入，但随血液几乎是“随缘”登陆各器官，最先被攻陷的，往往是那些免疫力与抵抗力最为衰老的器官，基于人群各器官衰老速率等的不同，因而出现病毒虽相同但症状迥异如急性病毒性肺炎、急性胃肠炎、味觉丧失与脑雾等的不同症状人群，老年人因各器官的普遍衰老，出现重症的几率更是大大增加，亦即新冠病毒犹如试金石，而病症出现的部位犹如器官衰老程度的晴雨表。生命体的寿命在一定程度上取决于单一器官的衰老速率与程度，具有木桶效应，因此，开展器官衰老研究，不仅对延展人类的寿命具有重要意义，对各类疾病尤其重大疫情引发重症的诊治具有更为重要的意义。

大脑衰老过程中，突触通讯、轴突髓鞘化等核心功能逐步退化，最常见的衰老后期指征与病症如阿尔茨海默症等，但由于人类脑样本个体差异大、获取困难，因此，开展其发生发展分子与细胞机制研究一直是神经科学领域的一个难题。非人灵长类动物与人类大脑结构高度相似，是解析人类脑衰老机制以及为重大人兽共患病所致重症的诊治提供标识性分子以及药物靶点不可多得与替代的理想模式动物。

本研究以23只雌性食蟹猴为对象，覆盖青年（5-6岁）、中年（10-12岁）、老年（22-23岁）和超高龄（28-31岁）四个阶段，其中超高龄组6只个体已达该物种圈养条件下的寿命上限，堪称极其罕见的“长寿猴”队列，为追踪脑衰老的终末阶段、乃至解析极端长寿的分子密码提供了不可多得的研究材料。研究团队对前额叶皮层、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥与延髓、小脑八个脑区的近300万个（2,955,873个）细胞核同步开展了单细胞核转录组测序（snRNA-seq）与染色质可及性测序（snATAC-seq），在多维度呈现出脑组织全生命周期衰老进程与轨迹，描绘出全球首个在同一批个体中横跨整个成年生命周期的灵长类脑多区域、多模态细胞图谱，为脑细胞与组织衰老研究呈现出了清晰本底。

在此基础上，团队建立了一套多层次系统解析框架：运用广义线性混合模型（GLMM）分层量化各类细胞比例随年龄的变化，引入TRADE模型衡量转录组整体重塑幅度，结合时序与分阶段双策略差异表达分析、细胞间通讯（CellChat）分析以及人类遗传变异富集（LDSC）分析，实现了从“细胞构成—基因表达—细胞对话—基因调控—疾病关联”的全链条解析。这一设计克服了以往人类脑衰老研究个体差异大、晚期样本难以获取的局限，将脑衰老研究从单一脑区、单一组学、静态横断面的传统模式，推进到多脑区联动、多组学贯通、全生命周期动态追踪的系统层面，标志着灵长类脑衰老研究范式的升级。同时，研究以雌性个体为模型，与女性阿尔茨海默症发病率更高、脑衰老进程更快的临床流行病学特征高度契合，具有独特的临床指导性。

研究首次系统鉴定了衰老相关染色质调控元件，并建立了灵长类脑衰老调控路径。研究共定义48万余个（487,565个）高置信度细胞亚型特异的基因组顺式调控元件（相当于基因的“开关”），鉴定出8.3万余个随年龄渐进变化的调控元件与16.8万余个阶段特异性调控元件，其中多数随年龄增长趋于“关闭”；并发现小胶质细胞CSF1R基因座存在人与食蟹猴保守的衰老相关调控元件，系统描绘了EGR3、HES1、TFEB等关键转录因子活性的衰老动态，将脑衰老的分子解析从“基因表达”层面推进至“基因调控”层面。

研究锁定了灵长类脑衰老的多细胞“热点”区域——脑桥与延髓。该白质富集区域承受着全脑最高的衰老相关基因表达负担：负责髓鞘维护的少突胶质细胞中髓鞘维持基因（MOBP、PLP1、MAG）普遍下调，负责清除垃圾的小胶质细胞反应性增多、吞噬与溶酶体功能增强，星形胶质细胞出现铁死亡相关应激，整条“髓鞘生产线”渐趋失衡，揭示了白质脆弱性在脑衰老中的核心地位，拓展了传统“以皮层为中心”的脑衰老研究框架。与此同时，神经元中突触组织、离子稳态与蛋白质稳态相关基因广泛下调，SST阳性中间神经元等关键抑制性神经元功能受损；细胞间“对话”网络中突触信号、生长因子（TGFβ、PDGF）与髓鞘调控信号协同减弱，从多细胞通讯层面进一步印证了白质多细胞网络的易损性。

尤为重要的是，依托罕见的超高龄“长寿猴”队列，研究发现了灵长类脑衰老的非线性轨迹：最剧烈的转录组重塑发生在青年向中年的过渡期，而超高龄个体并未沿衰老轨迹“一滑到底”，反而主动启动了一套“韧性”保护程序——其神经元中自噬、蛋白质折叠与神经递质分泌相关基因显著上调。进一步分析在超高龄个体中鉴定出一批特异性富集的长寿相关调控元件（longDAREs），主要集中于中脑来源抑制性神经元与脑桥延髓上菱形唇神经元，其中28.6%与37.5%在人类基因组中具有保守序列；代表性位点包括预测调控突触结构因子BEGAIN的远端增强子，以及海马齿状回兴奋性神经元中靶向凋亡与线粒体自噬调控因子BNIP3的长寿相关增强子—BNIP3在果蝇中已被证实与脑介导的长寿相关，提示其可能为跨物种保守的健康衰老调控节点。这些“长寿开关”的发现，为主动干预衰老、延长健康寿命提供了全新的候选靶点。

研究还揭示了脑衰老与脑组织退行性疾病如人类阿尔茨海默症、多发性硬化等遗传变异与风险的关联：小胶质细胞的衰老相关调控元件最强富集阿尔茨海默症遗传风险变异（如与TSPAN14位点风险变异rs1870138直接重叠）；跨物种比较显示食蟹猴脑衰老可复现人类脑衰老的关键转录特征，而阿尔茨海默症呈现部分独立甚至相反的分子程序，提示神经退行性疾病并非正常衰老的简单“加速”。上述发现为健康衰老的干预以及老龄易发疾病重症的诊治提供了重要诊断标识性分子与药物新靶点，为人为干预与治疗提供了全新视角。

动物医学学院/人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室/吉林大学人兽共患病研究所博士研究生张潇为该论文共同第一作者（第一署名），博士研究生刘雨轩、上官顺成、刘兴源以及硕士研究生张波为该文作者；指导教师为我院“唐敖庆学者”领军教授刘晓雷、英才教授米格尔·埃斯特班与杰出教授刘明远。中国科学院大学联博士研究生赖光耀、暨南大学郭祥玉副研究员、西安电子科技大学博士研究生马雯为该文共同第一作者；暨南大学李晓江教授、郭祥玉副研究员，深圳华大生命科学研究院基因组多维解析技术全国重点实验室刘传宇研究员、赖毅维副研究员为论文共同通讯作者；中国科学院神经科学研究所蒲慕明院士、剑桥大学David C. Rubinsztein教授等国内外知名学者参与本项研究。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础研究重大项目、吉林省市等多个项目资助。全部数据已通过在线数据库（https://db.cngb.org/stomics/nhpabc/）向全球开放共享。